Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların tedavisindeki gelişmeler ne yazık ki yavaştır. İmplantasyon ve erken gebeliğin devamında rol alan moleküler ve subsellüler mekanizmalar hakkındaki bilgilerde hızlı bir ilerleme olsa da, bu bilgilerin TGK’nın önlenmesi için genişletilmesi gecikmiştir. Bu kısıtlılıklara ek olarak, TGK’nın çoğu sebebinin tedavisindeki gelişmeler çeşitli faktörlerle engellenmiştir. Durumun kendisi tutarlı olarak tanımlanmamıştır. Bu nedenle, TGK olan hastaları kapsayan klinik deneylerin sonuçlarının karşılaştırılması ve değerlendirilmesi sıklıkla hemen hemen imkansızdır. Deney modelleri, mantıklı olmaması, uygun kontrollerin olmaması ve bildirilen verilerden mantıklı sonuçlar çıkarabilmeyi kısıtlayan kötü istatiksel analizler nedeniyle, sıklıkla standartların altındadır. Son olarak, epidemiyolojik veriler göstermektedir ki, aslında, TGK hikayesi olan çoğu hastanın sonraki gebelikleri başarılı olacaktır (7). Bu sebepler ile, az sayıda istisna dışında, TGK için çoğu tedavi deneysel olarak düşünülmelidir. Daha ileriki çalışma tamamlanana kadar bu tedavileri kapsayan protokoller, sadece aydınlatılmış onam alınarak ve iyi tasarlanmış, çift-kör, plasebo kontrollü klinik deneyler şeklinde uygulanmalıdır.

Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalar için halen var olan yaygın terapötik seçenekler, donör oosit ya da spermi kullanımını, preimplantasyon genetik tanı kullanımını, antitrombotik müdahaleleri, anatomik anomalilerin onarımını, endokrin bozuklukların düzeltilmesini, enfeksiyonların tedavisini ve çeşitli immunolojik müdahaleleri ve ilaç tedavilerini içerir. Psikolojik danışma ve destek tüm hastalar için önerilir. 

Genetik Anomaliler
Yeni kanıtlar göstermektedir ki, üç ya da daha fazla spontan gebelik kaybı hikayesi olan kadınlarda, sonraki gebelik kaybının %58 kromozomal anomali riski vardır (15)35 yaş ve üzerinde olan tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlar arasında anöploidi oranı oldukça yüksektir(8). Kromozomal anomaliler arasında da otozomal trizomilerin major sebep olduğu tanımlanmıştır. Bir çok çalışmada trizomiler için en önemli risk faktörünün yaş faktörü olduğu gösterilmiştir.Trizomiden dolayı tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalar için bir çok seçenek vardır. İlki hiçbir medikal tedavi yapılmadan bu anomaliler sporadik ve tekrarlamayacak olarak kabul edilir. Bir çok çalışmadada bu hastaların canlı bebek doğurmayı başardıkları gösterilmiştir(13,346). İkincisi PGD veya preimplantasyon danışmanlık alınmasını içerir, üçüncüsü de donor gamet kullanımını içerir.

Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların konseptusları arasında kromozomal anomali insidansı bu kadar fazla ise, açıklanamayan TGK olan hastaların hepsi için preimplantasyon genetik tanıyı da içeren yardımlı üreme teknolojileri kullanımının gerekli olabileceği tartışılabilir. Preimplantasyon genetik tanı in vitromatür embryodan tek bir hücrenin alınmasını içerir. Belirgin kromozomal anomalileri ya da özel genetik hastalıkların (kistik fibrozis, vb.) varlığını dışlamak için bu hücreye genetik testler yapılabilir. Genetik anomali tanısı konulan embriyolar uterin kaviteye yerleştirilmez. Genetik olarak normal olduğu gösterilenlerin uterusa transfer için uygun olduğu düşünülür. Bu nedenle, preimplantasyon genetik tanı kullanımı, genetik sebepten kaynaklanan gebelik kaybı insidansını dramatik olarak azaltma potansiyeline sahiptir. Bilinen kalıtsal genetik bozukluğu (kistik fibrozis, X’e bağlı bozukluklar, vb.) olan hastalarda preimplantasyon genetik tanı kullanımı şimdilerde yaygındır.

Tekrarlayan gebelik kaybı hikayesi olan kadınlarda kayıp hikayesi olmayanlara göre anöploid embriyo insidansı daha yüksektir (347-357). Bu nedenle, TGK son zamanlarda preimplantasyon genetik tanı ile in vitro fertilizasyon kullanımı için mantıklı bir endikasyon olarak düşünülmektedir. Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların tedavisinde bu tekniğin etkinliği araştırılmaya devam etmektedir (355,356).

Tekrarlayan gebelik kaybı ve genetik faktörlü hastalara üçüncü yaklaşım özellikle homolog kromozomları içeren Robertsonian translokasyonlarla ilişkilidir. Bu hastalarda genetik anomali her zaman embryonik anöploidi ile sonuçlanır. Bu nedenle, etkilenen partnere bağlı olarak donör oositi ya da donör spermi kullanımı önerilir. Tekrarlayan gebelik kaybı hikayesi olan hastalarda donör gametlerinin kullanımının, böyle bir hikayesi olmayan eşlenmiş hastalardaki kullanımı kadar etkili olduğu gösterilmiştir (358). Tüm durumlarda, genetik danışmanlık gereklidir.

Anatomik Anomaliler
Histeroskopik rezeksiyon, submüköz leiomyomlar, intrauterin adezyonlar ve intrauterin septa için en iyi tedavi yöntemidir. Bu yaklaşım, reprodüktif sonuçlar açısından etkinliği korurken, postoperatif sekeli sınırlar görünmektedir (72,76,77,358-362). Cerrahinin kullanımı, DES maruziyeti, hipoplastik uteri ve komplike septal anomalili hastalara bile güvenle uygulanabilir (76,77,363). Tipik olarak ameliyathanede, genel anestezi kullanılarak, sıklıkla laparoskopi klavuzluğunda yapılan standart histeroskopik metroplastiyi geliştirme girişimleri araştırılmaktadır. Ultrasonografi eşliğinde transservikal metroplasti güvenli ve etkin olduğu bildirilmiştir (359). Floroskopi eşliğinde septum rezeksiyonunu  içeren ambulatuar, ofis tabanlı işlemler diğer seçeneklerdir (360).

Servikal yetmezliğe bağlı kayıp hikayesi olan hastalarda, servikal serklaj yerleştirilmesi endikedir. Bu işlem genellikle fetal viabilitenin gösterilmesinden sonra ikinci trimester başında uygulanır. Servikal serklaj DES’e bağlı uterin anomalisi olan kadınlar için primer girişim olarak düşünülmelidir.

Endokrin Bozukluklar 
Bazı araştırmacılar, ovulasyon indüksiyonunun daha sağlıklı oositlerle ilişkili olduğu hipotezine dayanarak, TGK tedavisi için ovulasyon indüksiyonu kullanımını önermiştir (361,362). Daha sağlıklı oositler, sonuçta luteal faz yetmezliği insidansını azaltabilir, bu da gebeliğin devamında iyileşme ile sonuçlanır. Bu yaklaşım kabaca implantasyon ve erken gebeliğin devamında rol alan mekanizmaları basitleştirir. Açıklanamayan TGK tedavisi için ampirik ovulasyon indüksiyonu kullanımına dikkatle bakılmalıdır çünkü küçük çalışmalardan elde edilen yeni kanıtlar bu kullanımın etkili olmadığını göstermektedir (361). Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların bazı alt gruplarında ovulasyon indüksiyonunun kullanımı yararlı olabilir. Örneğin, ovulasyon indüksiyonu ile folikülogenezi uyarmak ya da progesteron ile luteal faz desteği, luteal faz yetmezliği olan kadınlar için düşünülmelidir. Bununla birlikte, bu tedavilerin etkinliği doğrulanmamıştır (363). Ovulasyon indüksiyonu ayrıca hiperandrojenik ve özellikle gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti tedavisi ile pituiter desensitizasyonu takiben LH hipersekresyon bozuklukları olan kadınlar için de faydalı olabilir (112). Bu teadvi de çelişkilidir; bugüne kadarki tek geniş, prospektif, randomize kontrollü çalışmanın bulgularına göre, ne gebelik öncesi pituiter baskılanmanın ne de luteal faz progesteron desteğinin terapotik etkinliği yoktur (364).

Polikistik over sendromu, hiperandrojenizm, hiperinsulinemi ve TGK arasındaki ilişkiye dayanarakPCOS varlığında meydana gelen TGK’nin tedavisinde insulin duyarlılaştırıcı ajanların kullanımına destek artmaktadır(89-92). Fakat daha ileri alışmalara ihtiyaç vardır (365,366). Aşikar diabetes mellitusu olan kadınlarda gebelik öncesi glisemik kontrol özellikle önemli olabilir (93,95)). Hipotiroidizm vakalarında Sintiroid ile tiroid hormonu replasmanı yardımcı olabilir. Antitroid antikor pozitifliği olan ötroid ve hatta TSH düzeyi 2.5-5 mIU/L olan  tüm ötiroid  tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda da tiroid hormon tedavisinin yararlı olabileceğini gösteren veriler mevcuttur (98-100,272). Tekrarlayan düşüklerin tıbbi yönetiminde tiroid ya da prolaktin bozukluğu olmayan kadınlarda tiroid medikasyonu ya da bromokriptinin yeri yoktur.

Enfeksiyonlar    
Ampirik antibiyotik tedavisi, etkinliğinin kanıtlanmış olmamasına rağmen, tekrarlayan abortu olan çiftlerde kullanılmıştır. Enfeksiyöz faktörler için ayrıntılı testler ve terapotik müdahalelerin kullanımı, immün sistemi baskılanmış hastalar dışında ya da özel bir enfeksiyon varlığı ortaya konmadı sürece doğrulanmamıştır (113). Enfeksiyöz bir organizmanın tanımlandığı vakalarda, iki partnere de uygun antibiyotik verilmelidir, tedavi sonrası konsepsiyondan önce, enfeksiyöz ajanın eradikasyonunu doğrulamak için kültür alınmalıdır.

İmmünolojik Faktörler
İmmün nedenli TGK, diğer basit etiyolojik sınıflandırmadan daha fazla dikkat toplamıştır. Bununla birlikte, çoğu olgunun tanı ve tedavisi için teknikler açık değildir (102,367-370). Önerilen immün-ilişkili TGK için çoğu tedavi deneysel olarak düşünülmelidir. Önceden de belirtildiği gibi, gelişen konseptusun paternal olarak kalıtılan gen ürünlerini ve doku spesifik farklılaşma antijenlerini içerdiği ve bu antijenlerin maternal tanınmasının meydana geldiği bilinmektedir (216-218). Tarihsel olarak, bu antijenlere hem uygunsuz olarak zayıf immün yanıtların hem de olağandışı kuvvetli yanıtların erken gebelik kaybı ile sonuçlanabileceği düşünülmüştür. Sonuç olarak, hem immün-uyarıcı hem de immünsüpresif tedaviler önerilmiştir.

İmmün-uyarıcı Tedaviler: Lökosit İmmünizasyonu

Maternal immün sistemin paternal ya da havuzlanmış donör lökositleri üzerindeki alloantijenler kullanılarak uyarılması immün TGK olan hastalar için önerilmiştir ve birçok raporda, bu tedavinin potansiyel terapötik değeri için olası mekanizmalar öne sürülmüştür (371-375). Bununla birlikte, hem bireysel klinik çalışmalar hem de meta analizler TGK olan hastalarda lökosit alloimmunizasyonunun etkinliği hakkında çelişkili sonuçlar bildirmişlerdir (25,364,365,372,376-379). Fikir birliğinin olmaması, en kesin olarak çalışma dizaynındaki, hasta seçimindeki ve tedavi protokollerindeki belirgin heterojeniteyi, ayrıca bu araştırmalara dahil edilen deneklerin tipik olarak az sayısını yansıtır. Açıklanamayan TGK olan hastalarda lökosit immunizasyonunun etkinliğini değerlendiren en büyük çalışmalardan biri Tekrarlayan Düşük (REMIS) çalışmasının bir parçasıdır (380). Bu büyük (tedavi kolunda 90’dan fazla hasta), prospektif, plasebo kontrollü, randomize, çift kör araştırma açıklanamayan TGK olan çiftlerde paternal lökosit immünizasyonunun etkinliğini göstermemiştir. Tekrarlayan gebelik kaybı için immün tedavinin iyi tasarlanmış 19 çalışmasından oluşan bir Cochrane derlemesinde, açıklanamayan TGK olan kadınlarda paternal ya da allojenik lökosit immünizasyonunun gebelik sonuçlarını değiştirdiğine dair bir kanıt bulunamamıştır (381). Lökosit immünizasyonu ayrıca anneye ve fetüse önemli riskler getirir (344,345,382). Graft-versus-host hastalığına, şiddetli IUGR, otoimmün ve izoimmün komplikasyonlara ilişkin çeşitli olgular bildirilmiştir (25,378,382-386). Ayrıca, paternal lökosit hazırlığındaki trombositlerin alloimmunizasyonu, ölümcül potansiyeli olan fetal trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Tekrarlayan abortus için bu tedavinin rutin kullanımı (ki en iyi ihtimalle, tedavi edilen 11 kadının birinde etkili olacak) şu anda klinik olarak doğrulanamamaktadır. Bu işlem sadece aydınlatılmış onam kullanılan uygun kontrollü bir çalışmanın parçası olarak uygulanmalıdır. 

Diğer immün uyarıcı tedaviler önerilmiş ve terk edilmiştir. Sinsityotrofoblast mikrovillus plazma membran veziküllerini içeren intravenöz preparatlar, gebelikte normalde var olan anne kanı ile fetal hücre temasını taklit etmek için kullanılmıştır (387). Bu tedavinin etkinliği kanıtlanmamıştır (381,387,388). Ayrıca, TLX’in idyotip-anti-idyotip kontrol sisteminin parçası olduğu yanlış kanısına dayanan , üçüncü-parti seminal plazma suppozituarlarının kullanımı da denenmiştir (389,390). Tekrarlayan abortus için üçüncü-parti seminal plazma suppozituarlarının bilimsel olarak güvenilir gerekçesi yoktur ve kullanılmamalıdır.

İmmünsüpresif Tedaviler   
İmmünsüpresif ve diğer immün düzenleyici tedaviler, abortun antifosfolipid antikorlara ya da implante olan fetusa karşı uygunsuz hücresel immüniteye bağlı olduğuna inanılan durumlar için savunulmuştur. Yine, toplanan hastaların az sayısını, anne yaşı ve randomizasyondan önce kayıpların sayısı ile önceden sınıflandırmanın olmamasını ve diğer metodolojik ve istatistiksel yanlışlıkları içeren, çalışma tasarımına ilişkin problemler, önerilen immünsüpresif yaklaşımların çoğu için tedavi etkinliğine dair kesin ifadeleri engeller.

İntravevöz İmmünglobulin  İntravenöz immünglobulinler (IVIg) çok sayıda donör kanlarından toplanan immünglobulin örnekleri tarafından oluşmaktadır. Tekrarlayan gebelik kaybı tedavisinde IVIg kullanımı üzerindeki çalışmalar bazı hastaların kendi implante fetüsü üzerine gösterdikleri aşırı immün reaktivite teorisi üzerine dayanmaktadır. İntravenöz immünglobulinlerin immünsüpresif etkileri bilinmesine rağmen bu immünmodülasyon altında yatan mekanizma sadece kısmen anlaşılmıştır. Bu mekanizmalar azalmış otoantikor üretimini ve artmış otoantikor klirensini, T hücre ve Fc reseptör regülasyonunu , kompleman inaktivasyonunu , artmış T hücre supresör fonksiyonunu, ekstrasellüler matrikse azalmış T hücre adhezyonunu , ve TH1 sitokin sentezi azalmasını  içermektedir(391-394). Farklı tedavi protokollerinin kullanıldığı çok sayıda relatif olarak küçük çalışmaya dayanarak hala açıklanamayan TGK (ve muhtemel immünolojik) hastalarının tedavisinde IVIg kulanımının yararı olduğu öne süren kesin kanıt bulunmamaktadır (383,395-399)Son zamanlarda yapılan bir çalışmada Sekonder rekürren gebelik kaybı olan kadınlarda IVIg kullanımı erken dönemde sonlandırılmıştır çünkü ara analizlerde etkisi olmadığı ortaya çıkmıştır(395). Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda immün terapiyi inceleyen Cochrane derlemesinde, IVIg kullanımının diğer açıklanamayan TGK olan hastalarda gebelik sonuçlarını değiştirmediği raporlanmıştır (381,388).  İntavenöz immünglobulinler, APAS ile ilişkili otoimmün aracılı gebelik kayıplarının olduğu spesifik hastalarda kullanıldığında, tedavi sonrası gebelik oranlarında artış görülebilir (400,401). Tekrarlayan gebelik kaybı için IVIg tedavisi pahalıdır, invazivdir, ve zaman alıcıdır, gebelik boyunca çok sayıda intravenöz infüzyon gerektirir(402). İnravenöz immünglobulin tedavisinin yan etkileri bulantı, baş ağrısı, myalji ve hipotansiyonu içermektedir. Daha ciddi  yan etkiler anaflaksiyi içermektedir (özellikle Ig A eksikliği olan hastalarda) (403).

Progesteron
Daha önce bahsedildiği gibi progesteronun immünsüpresif etkisi bilinmektedir (220-223,227,228). Maternal-fetal arayüzey ilişkili in vitro sellüler sistemlerin kullanıldığı birkaç çalışma şimdi göstermiştir ki progesteron ayrıca TH1 immünitesini inhibe etmekte ya da TH1 den TH2 tip cevap kayışına sebep olmaktadır (208,227,228,404).  Son zamanlardaki bir Cohrane derlemesinde PG desteğinin etkili olduğu belirtilmiştir(405,406). Derlemede dozu, başlama zamanı belirtilmemiştir.Tekrarlayan gebelik kaybı tedavisinde progesteron hem intramuskuler hem de intravajinal olarak uygulanmıştır. Vajinal uygulamanın progesteronun lokal olarak intrauterin konsantrasyonlarını sistemik uygulamaya göre daha iyi arttırdığı düşünülmektedir. Vajinal formulasyonlar sistemik yan etkileri önlerken, lokal immünsüpresif seviyelere daha iyi ulaşan bir metod sağlamaktadır.

İntralipit infüzyon:
Diyetlerinde yüksek oranda balık olan Greenland Inuit populasyonundaki inflamatuar hastalıklardaki göreceli azlık araştırmacıları , preeoperatif hastalar, yanık ve travma hastaları için kullanılan total parenteral nutrisyon içindeki lipid emülsiyonunun immün modulatör etkilerinin çalışmaya yönlendirmiştir(406-409). Gösterilen etkilerin çoğu lipit preperatlarının NKhücre aktivitesi, monosit proinflamatuar sitokin üretiminin azalması ve infeksiyona yatkınlığın artışını içerir. 1994 yılının başlarında araştırmacıların hipotezi gebeliğin devamı için lipit infüzyonlarının immün çevreyi desteklediği yönünde idir(410). O zamandan beri gTGK öyküsü olan kadınlarda lipid infüzyonunun etkileri az sayıda çalışmada gösterilmiştir(411,412). Bu araştırmalarda 1/3 intralipid uygulamasının periferal NK hücre aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. Bu etki infüzyon sonrası 4-9 hafta devam etmiştir(411). Yazarlar ne NK hücre sitokin sekresyon paterni ne de NK hücre fonksiyonuna değinmemişlerdir. Veri eksikliğine rağmen, intralipid infüzyonu tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda artan sıklıkta kabul görmeye başlamıştır.Var olan bilgiler pratikte kullanımını desteklememektedir. Şu dönemde intralipid infüzyon kullanımı ancak kabul edilmiş guidline protokollerine  göre ya da bir  çalışmada kullanılmalıdır. 

 

TNF α inhibisyon:
TNF α gebelik kayıplarında bir mediatördür(209). Son 10 yılda tekrarlayan gebelik kayıplarında aktive TNF α genpromotör polimorfizmi ve maternal serum TNF α düzeyleri ile ilişkili çok sayıda çalışma yapılmıştır(413-415). Bu medyatörün blokan antikor formundaki antagonistlerinin (adalimumab,infliximab) ve inhibitör rekombinant proteinlerin(etanercept) gelişmesi romatoid artrit, psöriazis, Chron hastalıkları gibi birçok otoimmün hastalığın başarıyla tedavisini sağlamaktadır.Ancak bunların kullanılması herzaman olumlu sonuçlar vermeyebilir, örneğin multiple skleroz gibi hastalıkları kötüleştirebilir(416). Nadir olsada karaciğer yetmezliği, aplastik anemi, akciğer hastalıkları ve anaflaksiye yol açabilir(417). Tekrarlayan gebelik kaybında TNFα  nın inhibitörleri ile yapılan çalışmalar çok dar kapsamlı olsada başlangıçtaki olumlu etkiler çok sayıda çalışmaya önderlik etmektedir(418). Bu bileiklerin gebelikte güvenliği kabul edilmemiştir, erken gebelik boyunca TNFα inhibitör maruziyetinde fetal VACTERL sendromu gelişebilir(419). İntarlipid terapi ve TNF α inhibitörleri sadece onaylanmış guidline protokolleri dahilinde kullanılmalıdır.

Maternal ve fetal riskler nedeniyle klinik olarak kullanımı engellenmesine rağmen, TGK tedavisinde teorik olarak kullanışlı diğer immünregulatör tedaviler siklosporin, pentoksifilin ve nifedipin ajanlarını içermektedir. Tekrarlayan abort ve antifosfolipid antikoru olan kadınların tedavisinde ayrıca plasmaferez kullanılabilir (420). Tekrarlayan kayıpları, kronik intervillositi , APAS’ı olan kadınlar gebelik boyunca prednison gibi kortikosteroidler ile generelize immünsüpresyonla desteklenebilir(421). Bu hastalarda kortikosteroidlerin umut verici etkileri görülmesine rağmen , maternal ve fetal yan etkiler ve alternatif tedavilerin uygulanabilirliği bunların kullanımını kısıtlar(421,422).Şöyle ki, Quenby ve arkadaşları  10 kayıp öyküsü olan bir kadında prednisonun başarılı kullanımına karşılık olarak böyle tedavilerin preimplantasyon desiduadaki uterin NK hücrelerinin sayısını azalttığını göstermişlerdir(423-425)  Otoantikor ve TGK olan hastaların tedavi edildiği yeni, geniş, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada prednison ile birlikte düşük doz aspirinin etkinliği ve yan etkileri incelenmiştir. Tedavi ve kontrol hastalarında gebelik sonuçları benzer bulunurken, prednison ve aspirinle tedavi edilenlerde maternal diyabet ve hipertansiyon insidansı ve prematür doğum riskinin arttığı bildirilmiştir (426).

Maternal ve fetal risklerine rağmen  siklosporin,pentoksifilin, nifedipin gibi diğer immünoregulator terapiler TGK da teorik olarak kullanılabilir.  

Antitrombotik Tedavi

Antifosfoilipid antikor sendromu ya da diğer trombofilik bozukluklar ile ilişkili TGK olan hastalarda tedavi, antitrombotik medikasyon kullanımına odaklanmıştır. İmmünsüpresif tedavilerin aksine bu yaklaşım esas olarak etkiyi (hiperkoagulabilite) tedavi etmekte fakat TGK’nın altında yatan sebebi (ör. genetik, APAS) tedavi etmemektedir. Bununla birlikte, bazı raporlarda, tipik bir antikoagülan olan heparin antifosfolipid antikorlara bağlanarak direkt immünmodulatör etki uygulamakta  ve alloantijene maruz kalan alanlara inflamatuar hücre hareketini azaltmaktadır (427,428). Düşük doz aspirin (75-80 mg/gün) ve subkutanöz unfraksiyone heparinin (5000-10000 ünite günde iki kez) gebelik boyunca kombine kullanımı en iyi, APAS’ı olan kadınlarda çalışılmış ve etkili olduğu görülmüştür (429-433). Antifosfolip antikor sendromu olan kadınlarda herhangi bir gebe kalma girişiminde tipik tedavi rejimi aspirin içermelidir (80 mg/gün). Gebelik tanısı konduktan sonra gebelik boyunca günde iki kez 10.000 IU unfraksiyone sodyum heparin subkutanöz uygulanmalıdırHaftalık aPTT görülmeli, antikoagülasyon sağlanana kadar heparin dozu arttırılmalıdır. Artmış preterm eylem, prematür membran rüptürü, IUGR, intrauterin fetal ölüm ve preeklampsi riski nedeniyle, bu tedaviyi kullanan hastalar bir perinatalog ile birlikte tedavi edilmelidir. Diğer potansiyel riskler gastrik kanama, osteopeni ve plasenta dekolmanını içermektedir.

Antifosfolipid antikor sendromu ve TGK olan hastaların tedavisinde antitrombotik tedavinin etkinliği, tedavinin yeni yönlere genişlemesine yönelik çabaları ortaya çıkarmıştır. Bunlar, düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH)kullanımını, APAS’ı olmayan ancak trombofili ve TGK olan hastalarda antitrombotik tedavi kullanımını ve trombofilisi olmayan TGK hastalarında (açıklanamayan tekrarlayan kayıplar) böyle tedavilerin kullanımını içermektedir.

Çoğu pıhtılaşma bozukluğu tedavisinde düşük molekül ağırlıklı heparin unfraksiyone heparine üstündür (434-436)Düşük molekül ağırlıklı heparin anfraksiyone heparinle karşılaştırıldığı zaman artmış antitrombotik oran avantajına sahiptir. Bu özellik, pıhtılaşma bozukluklarının yetersiz olan tedavisinin iyileştirilmesi ve daha az kanama yan etkisi görülmesiyle sonuçlanmıştır. Ek olarak LMWH anfraksiyone benzeri ile karşılaştırıldığı zaman azalmış trombositopeni ve osteoporoz insidansı ile ilişkilidir. Son olarak LMWH uzun yarı ömre sahiptir ve daha az sıklıkta doz ve monitorizasyon gerektirmektedir, böylece hastanın konforunu arttırmaktadır. Gebelikte güvenli kullanımı hala değerlendirilmek ile birlikte, APAS ile ilişkili TGK tedavisinde düşük doz aspirin ile kombine LMWH umut vermektedir (430,435,437). Antifodfolipid antikor sendromu olan kadınların tedavisinde anfraksiyone heparin ve aspirin kulanımının LMWH ve aspirin kullanımıyla karşılaştırıldığı bir çalışmadaki olumsuz gebelik sonuçları bu tedvilerin benzer etkilere sahip olduğunu göstermiştir (433,438). Etkinlik ayrıca diğer trombofili ilişkili TGK’da benzer tedavileri desteklemektedir, bunlar Faktör V Leiden ilişkili aktive protein C rezistansını, protrombin geninin promoter bölgesindeki mutasyonları, ve protein C ve protein S aktivitesinde azalmayı içermektedir (63,439-441). Düşük molekül ağırlıklı heparin’in bu endikasyon için kullanımı anne ve fetüs için mükemmel bir güvenlik profili göstermektedir (437,442,443).

Günlük düşük doz aspirinin proflaktik kullanımı bilinen kardiyovasküler etkilerine kombine düşük yan etki insidansına dayanarak yaygın pratik bir hal almıştır. Tekrarlayan gebelik kaybı tedavisinde aspirinin tek başına kullanımı yaygınlaşmaktadır ve tekrarlayan kayıpları olan çoğu hasta bu tedaviyi kendisine başlamakta veya faydasını araştırmaktadır. Şu anda kalıtımsal trombofilisi olan hastalarda ya da genel TGK olan popülasyonda kullanımını destekleyen iyi veri  bulunmamaktadır. Az sayıda çalışma olmasına rağmen, düşük doz aspirinin tek başına kullanımının APAS ilişkili TGK tedavisinde etkinliği gösterilmemiştir (431,444,445). Bu hastalarda aspirin, anfraksiyone veya düşük molekül ağırlıklı heparin kombinasyonuyla beraber kullanılmalıdır(445). Aspirinkullanımıyla birlikte erken gebelikte artmış izole spontan gebelik kaybı insidansına ait raporlar, bu kullanımın sorgulanmasına neden olmuştur (316,317). Bu raporlar kötü dizayn edilmiş ve maruziyet seviyesini yetersiz belirtmiştir (81 mg’a karşı 325 mg). Bu arada, geç kayıpları olan hastalarda ve APAS ve TGK olan hastalarda heparinli kombinasyon kullanımı bir yana, aspirin kullanımından erken gebelik boyunca kaçınılmaldır (446).

Trombofilisi olan hastalarda TGK tedavisi için ayrıca daha iyi yönetilmiş antitrombotik tedaviler tanımlanmıştır. Örnek olarak tromboz, tekrarlayan fetal kayıp, ve protein C eksiklik hikayesi olan hastalarda protein C konsantreleri kullanımı ile olumlu gebelik sonuçları bildirilmiştir (447).

Daha önce bahsedildiği gibi, hiperhomosisteinemi ilişkili TGK’da ve homosistein metabolizmasında vitamin B6, B12 ve folat önemlidir (21,23,38,66,68,72). Tekrarlayan gebelik kaybı ve izole açlık hiperhomosisteinemisi olan kadınlarda folik asit (0,4-1,0 mg/gün), vitamin B6 (6 mg/gün), ve mümkünse vitamin B12 (0,025 mg/gün) suplementasyonu önerilmelidir (448-451). Açlık homosistein seviyeleri tedaviden sonra tekrar ölçülmelidir. Eğer seviyeler normal veya sadece sınırda yüksek olarak devam ediyorsa, ayrıca tedavi gerekli değildir. Homosistein seviyelerinin gebelik boyunca azalacağı öngörülmelidir .

Tekrarlayan gebelik kaybı olan ve kalıtımsal veya kazanılmış trombofilisi olan kadınların tedavisi hikayelerine dayanmalıdır:
           
• Eğer venöz tromboembolizm gebelik boyunca meydana gelirse, hastaneye yatırma sonrası yönetimi terapotik antikoagülasyon gerektirir:
—    Anfraksiyone heparin: 10000 ila 15000 Ü subkutanöz her 8-12 saat (aPTT’yi 1,5-2,5 arasında normal tutmak için monitorize et), veya
—    LMWH: enoxaparin 40 ila 80 mg subkutanöz günde iki kez veya dalteparin 5000 ila 10000 Ü subkutanöz günde iki kez. Üçüncü trimesterde faktör Χa seviyelerinin monitorizasyonuna ile.
• Eğer venöz tromboembolizmin kişisel bir hikayesi varsa (özellikle önceki gebeliklerinde veya hormonal kontraseptif kullanımı ile) veya güçlü trombofilik aile öyküsü varsa, terapotik antikoagülasyon ile tedavi et.
• Eğer kombine trombofilik defektler saptanmışsa, terapotik antikoagülasyon ile tedavi et.
• Eğer izole trombofilik defekt saptanmışsa ve trombotik komplikasyonu olan kişisel öykü ve ya güçlü aile öyküsü yoksa, proflaktik antikoagülasyonu dikkate al. 
—    Anfraksiyone heparin: 5000 Ü subkutanöz günde 2 kez (birince trimester), 7500 Ü subkutanöz günde 2 kez (ikinci trimester) ve 10000 Ü subkutanöz (üçüncü trimester)
—    LMWH: enoxaparin 40 mg subkutanöz günlük ve ya dalteparin 5000 Ü subkutanöz günlük
• Diyet tedavisine inatçı hiperhomosisteinemisi ve TGK olan kadınlarda proflaktik antikoagülasyonu dikkate al. Tedavi gebeliğin tespitiyle birlikte başlamalıdır. Prekonsepsiyonel olarak başlamasının sonuçları iyileştirdiğine yönelik hiçbir veri bulunmamaktadır.

Postpartum dönem boyunca trombotik risk en yüksektir. Doğumdan sonra doğum öncesi tedavi dozlarını yansıtan antikoagülasyona yeniden başlanmalıdır. Postpartum 6 ila 12 hafta boyunca antikoagülasyona devam edilmelidir(435). Kadınlar enjekte tedavilere devam edebilir veya oral antikoagülanlara (ör. kumarin) geçilebilir. Heparin veya kumarin derivelerinin kullanımı emzirmeyi engellemez.

Psikolojik Destek
İzole ya da tekrarlayan kayıp tecrübeleri duygusal olarak yıkıcı olabilir. Major depresyon riski, spontan gebelik kaybı olan kadınlarda iki kat daha fazla artar ve çoğu kadında doğumu takip eden ilk haftada artar (452). Bütün destek boyunca yardımsever ve empatik davranış ilk şarttır. Tekrarlayan abort sonrası çiftlere, çektikleri sıkıntı ve acıları hakkında yapılan bilgilendirme, bu kişilerin kayıplarını hayatlarına uyarlamaktansa, kayıplarını hayatlarının bir parçası olarak görmeleri için etkin bir metot olabilir (112). Destek gruplarına ve danışmanlara başvurular önerilmelidir. Meditasyon, yoga, ekzersiz, ve biofeedback gibi kendine yardım önlemleri faydalı olabilir.

Prognoz
Başarılı gebeliğin prognozu hem önceki kayıpların sayısına hem de gebelik kayıplarının altında yatan sebebinin potansiyeline (epidemiyolojik olarak) bağlıdır (Tablo 33.4).  Daha önce tartışıldığı gibi, epidemiyolojik çalışmalar göstermiştir ki önceki dört kayıptan sonra bile yaşayabilir doğum şansı %60 kadar yüksek olabilir. Çalışmaya bağlı olarak, reprodüktif kaybı sitogenetik temele bağlı çiftlerde, başarılı gebelik prognozu %20 ile %80 arasında değişmektedir (453-455). Düzeltilmiş anatomik anomalisi olan kadınlarda, %60 ile %90 arasında başarılı gebelik beklenebilir (74,453,456-459). Düzeltilmiş endokrinolojik anomalisi olan kadınlarda %90’dan fazla başarı oranı bildirilmiştir (459). Antifosfolipid antikor tedavisi alan kadınlarda %70-%90 arasında canlı gebelik bildirilmiştir (460,461).

Pre-ve ya postkonsepsiyonel testlerin çoğu formu, gebelik sonuçlarını tahmin etmede yardımcıdır (201,219,327,462,463); hiçbirisi geniş, prospektif bir çalışmada tamamen doğrulanmamıştır. Fetal kardiak aktivitenin ultrasonografi ile ortaya konmasının prognostik değeri olabilir; buna rağmen, görülmüştür ki tahminler altta yatan tanılardan büyük oranda etkilenebilir. Bir çalışmada, iki ve ya daha fazla açıklanamayan spontan düşüğü olan kadınlarda son adet tarihini takip eden 5 ile 6 hafta arasında fetal kardiak aktivitenin gösterilmesini takip eden canlı doğum oranı yaklaşık olarak %77’dir (464). Bu çalışmada ki çoğu hastada uygunsuz antitrofoblast hücresel immünite belirtisi olmasına dikkat çekilmesi önemli olabilir. Diğer çalışmalar göstermiştir ki, TGK ve antifosfolipid antikoru olan hastaların %86’sında sonradan meydana gelecek kayıptan önce saptanmış fetal kardiak aktivite mevcuttur (465). Ancak daha yakın bir zamanda bildirilen, açıklanamayan TGK olan 325 hastaya ait prospektif, longitudinal, observasyonel bir çalışmada 55 abortun sadece %3’ünün  transvajinal ultrasonografi kullanılarak  fetal kardiak aktivite saptanmasını takip ederek meydana geldiği görülmüştür (466).

Tablo 3.4 Canlı Doğum için Prognoz 

 

Takiben
Bir spontan kayıp%76
İki spontan kayıp%70
Üç spontan kayıp%65
Dört spontan kayıp%60
Varlığında 
Genetik faktörler%20-%80
Anatomik faktörler%60-%90
Endokrin faktörler>%90
Enfeksiyöz faktörler%70-%90
Antifosfolipid antikorlar%70-%90
Th1 hücresel immünite%70-%87
Bilinmeyen faktörler%40-%90
Fetal kardiak aktivite saptanmasını takip eden:
Açıklanamayan TGK%77-%97
APAS ve TGKÇok daha düşük

TGK, tekrarlayan gebelik kaybı;
APAS, antifosfolipid antikor sendromu

Tüp Bebek ve Kısırlık Tedavisi

Doktora Sor

Doktora Sor